La secuela del conmovedor 茅xito familiar Clifford, el Gran Perro Rojo, comienza con Emily Elizabeth (Darby Camp) y su fiel y descomunal compa帽ero Clifford adapt谩ndose a la vida en Nueva York. Si bien la pareja se ha vuelto a煤n m谩s unida, sus vidas dan un giro inesperado cuando un cient铆fico brillante pero torpe, el Dr. Felix Barnes (interpretado por una nueva incorporaci贸n al reparto), desarrolla un suero reductor destinado a resolver las limitaciones de espacio de la ciudad.
En un ca贸tico percance en una feria de ciencias local, Clifford ingiere accidentalmente el suero y se encoge al tama帽o de un cachorro normal. Emily, devastada pero decidida, se embarca en una aventura con su t铆o Casey (Jack Whitehall) y su mejor amigo Owen para revertir los efectos antes de que la condici贸n de Clifford se vuelva permanente.
Mientras Clifford se adapta a su nuevo tama帽o, se enfrenta a desaf铆os como ser confundido con un perro com煤n e incluso perderse en un parque concurrido. En el camino, el grupo descubre que el creador del suero est谩 siendo perseguido por un villano corporativo que planea explotar la f贸rmula para obtener ganancias financieras.
