Tras cerrar el primer portal entre mundos, la Capitana Artemis (Milla Jovovich) ha regresado a casa, pero la paz es temporal. Cuando una grieta latente se reactiva durante un experimento militar, Artemis regresa al mundo de Monster Hunter junto con Hunter (Tony Jaa). Esta vez, descubren que los monstruos están evolucionando: se vuelven más fuertes, más rápidos e inmunes a las trampas tradicionales. Una aldea es arrasada por un Leviatán volador, lo que los lleva a investigar un nuevo bioma conocido como Ember Wilds.

Ron Perlman regresa como el Comandante, revelando que un ritual prohibido selló a la especie Leviatán. Steven Yeun se une como Keji, un antiguo erudito del gremio obsesionado con el comportamiento de los monstruos, que sospecha que la reina Leviatán ha despertado y está dando a luz a una nueva generación de monstruos híbridos. Con el mundo al borde de un colapso interdimensional, Artemis y Hunter reciben la misión de recuperar el Núcleo del Dragón, un artefacto capaz de cortar la energía de la grieta, para siempre.

Su viaje los lleva a través de los Desiertos Tormentosos, donde el clima y los monstruos se fusionan. Artemisa se enfrenta a una antigua Serpiente de Arena que casi le cuesta la vida, solo para ser salvada por la señal de Keji para interrumpir monstruos. En el camino, entrena con nuevas armas blancas forjadas a partir de escamas de Leviatán anteriores, introduciendo un nuevo estilo de combate adaptado a las amenazas en constante evolución. La Cazadora de Jaa se mantiene firme, usando sabiduría y experiencia ancestrales para moderar la agresividad descarnada de Artemisa.

Mientras la reina Leviatán se prepara para abrir una brecha en la última grieta, el grupo tiende una trampa dentro de un volcán activo. La batalla culminante se desarrolla entre lava, humo y destrucción sísmica. Keji se sacrifica canalizando la energía de la grieta a través de su cuerpo, lo que permite a Artemisa y a la Cazadora alcanzar el núcleo. La grieta colapsa, sellando a la reina en una cámara implosionante.

A Artemisa recibe la oportunidad de regresar a casa, pero la rechaza. El mundo de la Cazadora ahora es suyo. Decide quedarse, sabiendo que más amenazas acechan en el horizonte.